Disbioza Intestinală

Hipertensiunea arterială este unul dintre cei mai comuni factori de risc în bolile cardiovasculare. Studiile clinice au pus în evidență faptul că disbioza microbiotei intestinale la subiecții hipertensivi este caracterizată de o biodiversitate redusă și semnături bacteriene distincte, în comparație cu normotensivii. Se pare deci că flora intestinală joacă un rol cheie în reglarea tensiunii arteriale, iar modificarea producției de metaboliți microbieni intestinali poate fi un mecanism esențial.

Astfel, la pacienții hipertensivi, bogăția, diversitatea și uniformitatea microbiană sunt semnificativ scăzute, în timp ce raportul Firmicutes/Bacteroidetes este mai mare în comparație cu persoanele normotensive. Recent, tot mai multe dovezi științifice au arătat că disbacterioza intestinală este implicată în apariția proceselor inflamatorii, a permeabilității vasculare și a tensiunii arteriale.

Ateroscleroza este principala cauză a bolii coronariene, a infarctului cerebral și a bolii vasculare periferice. Cercetări recente au arătat că structura microbiomului variază semnificativ între pacienții cu ateroscleroză și persoanele sănătoase. S-a constatat o translocare bacteriană de la intestin la inimă, în așa fel încât au fost detectate în plăcile de ateroscleroză atât bacterii orale vii, cât și ADN bacterian, indicând faptul că microbiomul intestinal este implicat în apariția și progresia aterosclerozei.

Abundența populațiilor de Enterobacteriaceae și Enterobacter aerogenes este mult mai mare la pacienții cu ateroscleroză decât la oamenii sănătoși, fapt care inhibă creșterea bacteriilor benefice. Între timp, mai multe modele animale și studii pe oameni au demonstrat că disbacterioza intestinală în ateroscleroză ar putea crește permeabilitatea intestinală, așa încât lipopolizaharidele ajung să fie absorbite în circulație.

Astfel, o infecție la distanță sau o infecție directă a celulelor peretelui vaselor ar putea determina dezvoltarea plăcilor aterosclerotice. În general, studiile clinice demonstrează faptul că microbiomul intestinal și metaboliții săi pot favorica apariția și dezvoltarea aterosclerozei prin mai multe căi, în timp ce echilibrarea microbiomului intestinal poate fi una dintre strategiile terapeutice pentru sănătatea cardiovasculară.

Tulburarea de spectru autist este o afecțiune complexă de neurodezvoltare, cu o puternică componentă genetică, care se referă la o serie de stări clinice cu două caracteristici fenotipice principale: afectarea comunicării sociale și modele de comportament restrictiv repetitiv. Deși există numeroase comorbidități medicale asociate cu tulburarea de spectru autist, problemele gastrointestinale au un impact semnificativ asupra calității vieții acestor persoane. Descoperirile recente continuă să susțină relația dintre microbiomul intestinal, simptomele gastrointestinale și comportament.

Deși sunt încă multe de descoperit despre rolul axei creier-intestin-microbiom în această afecțiune, terapiile de îmbunătățire a microbiomului intestinal, în special probioticele și transplantul de microbiotă fecală, s-au dovedit promițătoare în tratamentul acestei afecțiuni, cu beneficii potențiale pentru simptomele comportamentale de bază ale autismului.

În secolul al XXI-lea am asistat la o creștere a frecvenței unei alte tulburări neuropsihiatrice semnificative: tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD) – o afecțiune complexă a creierului, marcată de un model continuu de neatenție, hiperactivitate și impulsivitate, care afectează semnificativ multe aspecte ale comportamentului și performanței cognitive. Se estimează că în Statele Unite mai mult de 1 din 10 copii americani prezintă această tulburare, ceea ce reprezintă o creștere de 43 % în ultimii 15 ani. ADHD se manifestă astăzi și la vârsta adultă, aproximativ unul din opt bărbați fiind diagnosticați la un moment dat în viață cu această afecțiune.

A fost observată o diferență de compoziție în microbiomul intestinal la copiii diagnosticați cu ADHD. Un alt studiu a constatat un nivel mai scăzut de diversitate alfa în microbiomul intestinal al tinerilor pacienți cu ADHD. În plus, analizele diferențiale prin profilarea metagenomică a pacienților arată taxoni specifici asociați cu ADHD în comparație cu martorii. A fost descoperită și o creștere vizibilă a abundenței genului Bifidobacterium în microbiomul intestinal al pacienților cu ADHD, cu o creștere corespunzătoare a concentrației unui metabolit ciclohexadienil dehidratază. Analiza a arătat că ciclohexadienil dehidrataza este implicată în producerea de fenilalanină, care este un precursor al dopaminei. S-a descoperit, de asemenea, un nivel mai scăzut de răspuns la anticiparea recompensei la acești subiecți (un proces cunoscut a fi parțial guvernat de dopamină).

Schizofrenia este o tulburare mentală complexă, caracterizată printr-o serie de simptome care includ iluzii, halucinații, vorbire sau comportament dezorganizat, lipsă de motivație și abilități cognitive afectate. Potrivit studiilor de ultimă oră, microbiota intestinală modulează bolile psihice, deoarece multe tulburări psihiatrice sunt legate de inflamație și dereglarea imunității. Prin comunicarea directă cu căile neuronale și endocrine, microbiota intestinală poate influența și activitatea creierului, comportamentul și manifestarea tulburărilor mentale.

Este dificil de determinat mecanismul prin care microbiota intestinală poate contribui la dezvoltarea schizofreniei, date fiind limitările asociate cu lipsa unui model animal de schizofrenie, care să acopere toate complexitățile bolii. Cert este că microbiota intestinală ar putea modula funcția și comportamentele creierului prin axa „microbiotă-intestin-creier”. De altfel, dovezi științifice recente au arătat că microbiota intestinală este asociată cu anxietatea, probleme de memorie, cogniție și activitate locomotorie. Aceleași studii sugerează că perturbarea axei „microbiotă-intestin-creier” poate favoriza dezvoltarea schizofreniei. Mai mult, un studiu epidemiologic a arătat că infecția microbiană prenatală, în stadiile incipiente ale sarcinii, crește riscul de a dezvolta schizofrenie și alte tulburări din spectrul schizofreniei de 10-20 de ori la descendenți.

Curățarea microbiotei intestinale prin transplantul unei microbiote intestinale umane complet noi este în măsură să îmbunătățească substanțial eficacitatea terapiei în această afecțiune și să mențină efectul în timp. Siguranța și acceptabilitatea au fost îmbunătățite recent prin administrarea de capsule care ar trebui mai serios luată în calcul în studiile clinice viitoare pentru tratamentul depresiei majore și schizofreniei.

Tulburarea bipolară este o afecțiune cronică de sănătate mentală care se caracterizează prin episoade depresive și (hipo)maniacale, precum și printr-o afectare a capacității cognitive. Etiologia bolii nu este pe deplin înțeleasă. Studiile de genom arată că schizofrenia și tulburarea bipolară se suprapun genetic, multe gene de risc identificate fiind legate de răspunsul imun și inflamație. Deși factorii genetici sunt recunoscuți în patogeneza tulburării bipolare, aceste gene de risc identificate reprezintă doar o mică parte a riscului de îmbolnăvire. Tot mai multe dovezi științifice susțin prezența unei legături bidirecționale dintre creier și microbiota intestinală („axa microbiotă-intestin-creier”) care poate afecta comportamentul și patologia bolilor psihiatrice.

Pacienții cu tulburare bipolară prezintă o frecvență crescută a bolilor gastrointestinale, cum ar fi boala inflamatorie intestinală, asociată cu funcția comunității microbiene. Inflamația intestinală poate provoca un fenotip de „intestin permeabil” prin scăderea conținutului intestinal, în special a lipopolizaharidelor asociate gram-negative, care se pot scurge în circulație și pot provoca răspunsuri imune inflamatorii atât centrale, cât și sistemice, selectând în același timp supraviețuirea unor specii bacteriene specifice care tolerează răspunsul imun al gazdei. S-a demonstrat că pacienții cu schizofrenie și tulburare bipolară prezintă niveluri serice mai mari de anticorpi la organismele fungice precum Saccharomyces cerevisiae și Candida albicans, precum și CD14 solubil (sCD14), un marker proteic al translocației bacteriene.

Depresia este o boală psihică gravă cauzată de factori multipli. Este descrisă ca o dispoziție emoțională scăzută, pierderea încrederii în sine și apatie. Se sugerează că depresia rezultă din interacțiuni complexe dintre bagajul genetic al unui individ și mediul înconjurător. Cercetări recente au arătat că microflora intestinală sănătoasă transmite semnale ale creierului prin căile implicate în neurogeneză, transmitere neuronală, activare microglială și control comportamental în condiții stabile sau stresante. Acest proces pune în evidență importanța microbiomilor în gestionarea problemelor de sănătate mintală.

Depresia este asociată, de regulă, cu dereglarea căilor neuroendocrine și neuroimune. Peste 20% dintre pacienții cu boli inflamatorii intestinale prezintă tulburări de somn și comportamente depresive. Recunoscând că inflamația afectează creierul și modul nostru de gândire, tratamentele care țintesc îmbunătățirea sănătății microbiomului (alimentație adecvată, administrarea de prebiotice și probiotice și transplantul de materie fecală) și-au dovedit eficiența și în această direcție.

Din ce în ce mai multe studii indică faptul că microbiota intestinală poate regla funcția creierului prin axa intestin-creier, iar disbioza microbiotei intestinale s-a constatat că este legată de simptomatologia anxietății. Din acest motiv, s-a dovedit un succes tratarea anxietății prin reglarea microbiotei intestinale.

Tiroidita Hashimoto este cea mai frecventă tulburare autoimună la nivel mondial. Întrucât cercetările recente au dovedit strânsa legătură dintre bolile autoimune și starea microbiomului, a căpătat interes analiza influenței reciproce dintre glanda tiroidă și microbiomul intestinal. Întreaga homeostazie periferică tiroidiană poate fi sensibilă la modificările microbiotei și există, de asemenea, dovezi că geneza și progresia tulburărilor tiroidiene autoimune pot fi afectate semnificativ de modificarea compoziției microbiene intestinale sau chiar de disbioza evidentă.

La pacienții cu tiroidita Hashimoto au fost detectate modificări morfologice ultrastructurale ale enterocitelor duodenului distal. De fapt, o variație a grosimii microvilozităților și un spațiu crescut între microvilozitățile adiacente au fost observate prin examinarea cu microscopie electronică. La acești pacienți, permeabilitatea intestinală a fost evaluată și printr-un test lactuloză/manitol, constatându-se o afecțiune intestinală permeabilă la această categorie de pacienți în comparație cu pacienții de control. Deoarece o permeabilitate intestinală crescută permite trecerea toxinelor, antigenelor sau metaboliților bacterieni din intestin în fluxul sanguin, s-a emis ipoteza unui rol al microbiotei intestinale în inițierea bolii tiroidiene autoimune.

Artrita reumatoidă este o boală cronică autoimună caracterizată prin inflamarea și durerea articulațiilor. Deși fundalul genetic joacă un rol important, alți factori de risc de mediu, cum ar fi consumul de tutun și infecțiile, sunt puternic implicați în patogeneza bolii. Recent, alterarea microbiotei a atras atenția multor cercetători. Mai multe studii au găsit o asociere între parodontită și artrita reumatoidă. Inflamația orală cronică cauzată de bacteriile orale și infiltrarea leucocitară, cu distrugerea progresivă a osului alveolar, pare să prezinte aceleași mecanisme patogenetice cu artrita reumatoidă.

Acest rezultat se datorează unei scăderi a abundenței bacteriilor filamentoase segmentate, un comensal care influențează imunitatea adaptativă și sistemul imunitar înnăscut printr-o creștere a secreției de IgA și, respectiv, o dezvoltare a limfocitelor Th17. Recent, alte studii au demonstrat că microbiomul intestinal al unui pacient cu artrită reumatoidă este caracterizat de o creștere a P. copri și un număr mai mic de Bifidobacterii, grupul Bacteroides–Porphyromonas, subgrupul B. fragilis și Eubacterium rectal–Clostridium coccoides.

Scleroza multiplă este o boală autoimună caracterizată prin invazia sistemului nervos central de celulele imune (adică celulele T CD4 și CD8, celulele B și monocitele activate), având ca rezultat demielinizarea neuronilor și întreaga patologie ulterioară. În ciuda unor studii extinse asupra sclerozei multiple care au arătat că mulți factori externi și genetici sunt implicați în patogeneza sa, rolul exact al factorilor externi în patofiziologia afecțiunii este încă neclar. Studii recente au arătat că microbiota intestinală poate juca un rol cheie în patogeneza bolii.

Pacienții cu scleroză multiplă prezintă o scădere a procentului mai multor Bacteroides (adică B. stercoris, B. coprocola, B. coprophilus), Faecalibacterium și SCAF producătoare de bacterii, și prin creșterea Methanobrevibacter, Enterobacteriaceae și Akkermansia. În plus, colonizarea intestinală de către C. perfringens tip B este asociată cu recidiva în scleroza multiplă. Toxinele produse de C. perfringens pot induce complicații microvasculare care duc la leziuni neuronale și oligodendrocite. Prin urmare, modificarea microbiomului intestinal ar putea fi o strategie promițătoare pentru tratamentul sclerozei multiple.

Scleroza sistemică este o boală complexă și eterogenă, cu forme clinice variind de la afectarea cutanată limitată (scleroza sistemică cutanată limitată) până la forme de scleroză cutanată difuză și afectarea severă și adesea progresivă a organelor interne (scleroza sistemică cutanată difuză). Mai mult, au fost constatate tulburări imunologice, cum ar fi anticorpul anti-nuclear pozitiv (ANA), anticorpul anti-topoizomeraza I (anti-Scl-70), anticorpul anti-centromer (ACA) și anticorpul anti-ARN polimerază III (anti-RNAPIII). Din punctul de vedere al componenței microbiomului, pacienții cu scleroză sistemică prezintă un număr scăzut de bacterii comensale, cum ar fi Faecalibacterium și Clostridium, și un număr ridicat de bacterii Fusobacterium și γ-Proteobacteria, în comparație cu martorii sănătoși.

De asemenea, pacienții cu scleroză sistemică au înregistrat o creștere a bacteriilor Bifidobacterium și Lactobacillus, care sunt de obicei scăzute în timpul stării de inflamație. Pacienții cu simptome gastrointestinale moderate/severe au prezentat o scădere a B. fragilis și o creștere a Fusobacterium, în comparație cu pacienții fără simptome sau cu simptome ușoare. Potrivit lui Andréasson et al., disbioza intestinală (abundență mai mică de F. prausnitzii și Clostridiaceae și, în același timp, niveluri relativ ridicate de Lactobacillus) a fost mai pronunțată în rândul pacienților cu fibroză pulmonară, disfuncție esofagiană și malnutriție.

Într-un alt studiu, cercetătorii au folosit secvențierea ARN ribozomal a biopsiilor pielii antebrațului prelevate de la pacienți cu scleroză sistemică difuză și limitată timpurie (< 6 luni) și martori sănătoși. Au descoperit o expresie crescută a secvențelor Rhodotorula glutinis în probele de pacienți; s-a presupus că R. glutinis ar putea activa sistemul imunitar și, în acest fel, poate induce fibroza pielii.

Psoriazisul este o boală inflamatorie cronică, mediată imun, care afectează aproximativ 125 de milioane de oameni din întreaga lume. Un număr tot mai mare de dovezi subliniază că disbioza intestinală este asociată cu dezvoltarea psoriazisului. „Axa intestin-piele” este noul concept al interacțiunii dintre bolile de piele și microbiom prin mediatori inflamatori, metaboliți și bariera intestinală.

Mai multe studii privind compoziția microbiotei intestinale și rolul acesteia în patogenia bolii au demonstrat recent modificări semnificative în rândul pacienților cu psoriazis. Anumiți parametri, cum ar fi raportul Firmicutes/Bacteroidetes sau Indexul Microbiomului în Psoriazis, au fost dezvoltați pentru a face distincția între indivizii psoriazici și cei sănătoși. „Sindromul intestinului permeabil” și translocarea bacteriană este considerată de către unii autori drept un factor declanșator al bolii, deoarece favorizează inflamația sistemică cronică. S-a descoperit că modificările seamănă cu cele din bolile inflamatorii intestinale, obezitate și anumite boli cardiovasculare.

Disbioza microbiotei, epuizarea producției de SCFA, cantitatea crescută de TMAO produs, dereglarea căilor care afectează echilibrul dintre populațiile de limfocite par a fi cele mai semnificative constatări privind fiziologia intestinală la pacienții cu psoriazis. Microbiota intestinală poate servi drept potențial biomarker de răspuns la tratament în anumite cazuri de tratament biologic. Administrarea orală de probiotice, precum și transplantul de materie fecală s-au dovedit extrem de benefice pentru sănătatea pacienților cu psoriazis.

Lupusul eritematos sistemic este o boală autoimună eterogenă cu o gamă largă de manifestări clinice și serologice. Evoluția bolii este marcată de remisiuni și recăderi și poate varia de la ușoară la severă. Prevalența variază de la 20 la 200 de cazuri la 100 000 de persoane, iar femeile sunt afectate mai frecvent decât bărbații. Patogenia bolii nu este complet înțeleasă. Se consideră că implică factori hormonali, factori de mediu (infecții, medicație, lumină ultravioletă A) și cauze genetice. Cu toate acestea, în ultimii ani s-a sugerat, ca și în alte boli autoimune, că microbiota intestinală ar putea juca un rol important în dezvoltarea acestei boli.

La pacienții cu lupus s-a înregistrat un raport mic de Firmicutes/Bacteroidetes, o abundență semnificativă a genurilor Rhodococcus, Eggerthella, Klebsiella, Prevotella, Eubacterium și Flavonifractor, și o scădere a populațiilor de Dialister și Pseudobutyrivibrio. Nu se știe dacă alterarea bacteriilor comensale rezultă ca o consecință a procesului bolii sau disbioza contribuie la apariția lupusului.

Sindromul antifosfolipidic este o tulburare autoimună dobândită, care se manifestă clinic ca tromboză venoasă sau arterială recurentă și/sau pierdere fetală. Incidența sindromului este de aproximativ cinci cazuri la 100 000 de persoane pe an, cu o prevalență de aproximativ 40-50 de cazuri la 100 000 de persoane. Patogenia este puțin înțeleasă: au fost propuși factori de mediu și fond genetic, iar în ultimii ani s-a sugerat rolul microbiomului și al infecțiilor în declanșarea și dezvoltarea bolii.

Unii pacienți cu sindrom antifosfolipidic prezintă un microbiom mai puțin divers, acoperit de molecule imune numite anticorpi. În plus, unii pacienți manifestă semne ale unei bariere intestinale permeabile (fără simptome gastrointestinale), care pot lasă ca sistemul imunitar din afara intestinului să fie stimulat anormal de microbii intestinali. În studiile pe cobai, s-a demonstrat că un „microbiom nesănătos” declanșează anticorpi antifosfolipidici.

Spondilita anchilozantă sau reumatoidă este un tip rar de artrită inflamatorie care afectează în principal coloana vertebrală, partea inferioară a spatelui și articulațiile sacroiliace. Oamenii de știință consideră că sunt implicați factori genetici în dezvoltarea spondilitei anchilozante, dar și factori declanșatori non-genetici, cum ar fi bacteriile. Există studii care indică faptul că diversitatea bacteriană intestinală este mult redusă la pacienții cu spondilita reumatoidă, în comparație cu grupul de control. S-a observat, de asemenea, o scădere a nivelului de Clostridium leptum, asociat cu un nivel crescut de Escherichia coli.

Cercetările susțin că microbiomul intestinal la pacienții cu SA are o semnătură specială caracterizată printr-un statut inflamator. S-au observat, de asemenea, modificări la nivelul mucoasei intestinale caracterizate prin permeabilitate intestinală crescută, secreție crescută de imunoglobuline A (IgA) și citokine proinflamatorii mediate de activarea limfocitelor Th17.

Sindromul Sjögren este o afecțiune inflamatorie cronică autoimună caracterizată printr-o reducere a producției de salivă, de lacrimi și suc pancreatic, cu o incidență estimată la aproximativ 7 la 100 000 de persoane și cele mai mari rate de incidență sunt raportate în studii din Europa și Asia. Patogenia afecțiunii include multipli factori de interacțiune genetici și non-genetici, cu o implicare a imunității înnăscute și adaptative, precum și a proceselor neuroendocrine și neuropatice. Mai multe studii raportează o strânsă legătură între sindromul Sjögren și infecțiile cu virusul Epstein-Barr (EBV)/virusul Coxsackie.

Se apreciază că bacteriile comensale ar putea avea un rol important în patogeneza sindromului. Peptidele derivate din bacteriile comensale orale, intestinale și ale pielii pot induce un răspuns imun prin activarea celulelor T reactive la Ro60. Mai exact, se găsesc în flora bucală (P. disiens, Capnocytophaga sputigena și C. ochracea) și în flora intestinală (B. finegoldii, B. intestinalis, B. fragilis și Alistipes finegoldii) și două se găsesc pe piele (Corynebacteriium amycolatum și Acinetobacter johnsonii).

Prin urmare, la pacienții cu sindromul Sjögren, disbioza orală a fost găsită cu o creștere a Firmicutes, în special a Streptococcus și Veillonella, și o scădere a Synergistetes și Spirochetes. În plus, de Paiva și colab. au descoperit că probele de fecale de la pacienții cu sindromul Sjögren au avut o reducere de aproximativ 50% în genul Faecalibacterium, care include F. prausnitzii, unul dintre producătorii predominanți de butirat în intestin.

A existat, de asemenea, o creștere semnificativă a agenților patogeni enterici, cum ar fi Escherichia/Shigella și Enterobacter. Mai mult, pacienții cu disbioză severă, adică niveluri scăzute de bacterii din genurile Bifidobacterium (38 versus 3%; P < 0,001) și Alistipes (19 versus 3%; P = 0,017) ar putea avea o activitate mai mare a bolii (evaluată de Sindromul Sjögren Disease Activity Index), niveluri mai scăzute de componentă a complementului și niveluri mai ridicate de calprotectină fecală.

Incidența tulburărilor alergice a crescut în ultimele decenii, în special în țările industrializate, și afectează oamenii de orice vârstă. Patogenia bolilor alergice este complexă și implică factori genetici, epigenetici și de mediu, iar răspunsul la medicație este foarte variabil. Pentru unii pacienți, evitarea factorilor declanșatori pare să fie singura terapie eficientă, atunci când aceștia sunt identificabili. În ultimii ani, studiile au dovedit că microbiota intestinală are un rol important în dezvoltarea bolilor alergice, chiar dacă mecanismele precise prin care microbiomul determină patogeneza bolilor alergice rămân încă insuficient cunoscute.

Analiza microbiomului intestinal în studiile de cohortă umană a demonstrat că persoanele cu alergie alimentară au microbiomi intestinali distincti în comparație cu subiecții de control sănătoși, iar disbioza precede dezvoltarea alergiei alimentare. Studiile mecaniciste pe modele de alergie alimentară la cobai au confirmat faptul că compoziția microbiotei intestinale poate imprima gazdei susceptibilitatea sau rezistența la alergia alimentară și au identificat o populație unică de celule T reglatoare pozitive RORγt-pozitive FOXp3-pozitive, care răspund microbian, ca fiind critice pentru menținerea toleranței la alimente. O concluzie a acestor constatări este că terapiile bazate pe probiotice, prebiotice, sinbiotice și transplantul de microbiotă fecală sunt considerate promițătoare în tratarea alergiilor alimentare.

La nivel mondial, 300 de milioane de copii și adulți sunt afectați de astm. Dezvoltarea astmului bronșic este influențată de factori de mediu și de alți factori exogeni care se asociază cu predispoziția genetică și modelează microbiomul pulmonar în special în timpul nașterii și la începutul vieții. Compoziția microbiană a plămânilor sănătoși este caracterizată de o prevalență a bacteriilor aparținând încrengăturilor Bacteroidetes, Actinobacteria și Firmicutes. Infecțiile virale respiratorii sunt asociate cu o abundență de Proteobacterii cu genurile Haemophilus și Moraxella la copiii mici și adulții astmatici.

Este evident că și disbioza microbiotei intestinale are o influență mare asupra patogenezei astmului. Disbioza rezultată și diversitatea microbiană redusă dereglează diafonia bidirecțională pe axa intestin-plămân, ducând la hipersensibilitate și hiperreactivitate la alergenii respiratori și alimentari. În general, disbioza intestinală și pulmonară par a fi cauze critice ale apariției crescute a astmului.