Teste chimiosensibilitate

Chimioterapia reprezintă baza tratamentului standard pentru pacienții care suferă de cancer. Pacienții care urmează chimioterapia adesea nutresc speranțe mari, dar se confruntă și cu provocări la fel de mari din punct de vedere fizic și emoțional. Aceasta se datorează parțial faptului că chimioterapia nu atinge nivelul dorit de eficacitate în fiecare caz de cancer.

Eficacitatea sa este afectată de mai multe limitări. În primul rând este vorba de efectele adverse induse de toxicitate și lipsa de răspuns la anumiți pacienți. Acest răspuns slab sau inexistent la tratament poate fi atribuit rezistenței tumorii la citostatice și duce, în cele din urmă, la eșecul tratamentului.

Tratamentul actual al cancerului se bazează pe rezultatele obținute din studii prospective randomizate care implică pacienți cu tipuri similare de cancer și stadii similare. Aceste protocoale de tratament au demonstrat că, chiar și cu terapii mai agresive și introducerea de noi agenți chimioterapeutici și combinații, doar o parte a pacienților prezintă un răspuns pozitiv.

Care este eficiența chimioterapiei în tratarea cancerului?

Este imposibil de anticipat care pacienți vor beneficia într-adevăr de terapia cu citostatice, evaluând gradul sau durata răspunsului. Statisticile arată că chimioterapia aduce beneficii doar pentru 30% - 70% dintre pacienți [1]. De exemplu, în cazul cancerului de colon, aproximativ 50% dintre pacienți nu prezintă un răspuns pozitiv la chimioterapie [2]. 

Având în vedere acestea, una dintre principalele provocări în tratamentul cancerului este reacția diferită a pacienților la chimioterapie. Aceste răspunsuri diferite pot fi, în parte, cauzate de o gamă diversă de modificări genomice, epigenomice, proteomice și metabolice între persoanele care suferă de același tip de cancer. Riscul cel mai mare îl constituie chimiorezistența. La fel ca bacteriile rezistente la antibiotice, o tumoare chimiorezistentă are capacitatea de a persista și de a crește, chiar și atunci când este expusă unui citostatic împotriva căruia a dezvoltat rezistență. În acest timp, toxicitatea tratamentului poate duce, cel puțin, la mielosupresie.

Prin urmare, adaptarea tratamentului la caracteristicile specifice ale tumorii unui individ este crucială pentru îmbunătățirea rezultatelor terapeutice și creșterea supraviețuirii pacientului. O examinare fundamentată științific a modului în care diferite opțiuni de chimioterapie pot afecta tumora specifică a unui pacient poate avea beneficii potențiale atât pentru furnizorul de servicii medicale, cât și pentru pacient. În acest context, testarea chimiosensibililății poate oferi această informație valoroasă.

În ce constă testarea chemosensibilității?

 Testele variază ca și tehnică, dar în mod obișnuit urmează aceiași pași: celulele tumorale extrase din organismul pacientului (prin pleurocenteză, paracenteză sau intervenție chirurgicală) sunt isolate și incubate cu mai multe citostatice dintre cele recomandate în ghiduri pentru acel tip de tumoră. După un număr de zile sunt evaluate supraviețuirea celulelor și răspunsul acestora. Dacă un număr mare de celule au supraviețuit înseamnă că citostaticul respectiv nu trebuie inclus în schema de tratament. Aceasta înseamnă, de fapt, personalizarea tratamentului oncologic. Astfel, sensibilitatea la chimioterapie în cancer indică cât de eficient răspunde o tumoră la un anumit medicament. Acest test permite medicilor să determine efectul citostaticului fără a expune pacientul la un tratament inutil și toxic. În consecință, sensibilitatea la chimioterapie este un factor critic în determinarea eficacității chimioterapiei.

Aceste teste, adesea numite teste de sensibilitate la chimioterapie, pot fi asemănate în principiu testelor de cultură și sensibilitate bacteriană. Datorită progreselor recente în tehnica acestor teste, devine din ce în ce mai evident că sensibilitatea și specificitatea testelor de sensibilitate la chimioterapie se apropie, sau chiar depășesc, cele ale testelor de cultură și sensibilitate bacteriană, precum și ale testelor pentru receptorii de estrogen și progesteron.

 Ce înseamnă chimiorezistența?

Chimiorezistența este practic opusul sensibilității la chimioterapie. La fel ca bacteriile rezistente la antibiotice, o tumoră chimioresistentă are capacitatea de a supraviețui chiar și atunci când este expusă unui citostatic. Aceasta arată că celulele tumorale sunt rezistente la acel citostatic. Prin urmare, utilizarea unui astfel de medicament pentru chimioterapie este puțin probabil să fie eficientă. Din fericire, este neobișnuit ca celulele canceroase să fie rezistente la toate medicamentele disponibile utilizate în tratament. Prin urmare, dacă chimiorezistența este identificată în avans, pot fi explorate alternative viabile de tratament.

Cât de precise pot fi testele de chimiosensibilitate?

În ultimele patru decenii, au fost dezvoltate diverse proceduri de testare in vitro, utilizate pentru a testa sensibilitatea sau rezistența. Kubota și Weisenthal au raportat rezultate in vitro și in vivo în 1101 tumori gastrointestinale. Corelarea rezultatelor in vitro și in vivo a scos în evidență faptul că testul poate preciza sensibilitatea la citostatice cu o probabilitate de 47% și rezistența la citostatice cu o rată de 93%. Blumenthal și Goldenberg au rezumat corelarea rezultatelor in vitro ale diferitelor tipuri de teste cu răspunsul pacienților [3]. Din cele 4092 de teste in vitro, 1809 au fost sensibile și 2283 rezistente. Sensibilitatea testelor in vitro a fost estimată ca fiind adevărată în 72% din cazuri, iar rezistența în 90% din cazuri.

O meta-analiză a literaturii publicate în ultimele patru decenii, care a luat în considerare rezultatele testelor la peste 15.000 de pacienți cu tumori, a demonstrat în mod clar că, în majoritatea studiilor, rezistența a fost prevăzută corect cu o precizie între 80% și 100%, în timp ce sensibilitatea la medicamente a putut fi prevăzută cu o precizie de 50%-80%. Această prezentare sintetică a literaturii publicate ilustrează în mod impresionant că anticiparea rezistenței la medicamente poate fi validate [4].

De ce testele de chimiosensibilitate anticipează mai bine rezistența la citostatice decât sensibilitatea la citostatice?

Dacă celulele tumorale sunt extrem de rezistente în vitro (în cultură în laborator), există doar o șansă mică ca medicamentul să fie eficient in vivo (administrat unei persoane). În mod invers, sensibilitatea la chimioterapie a celulelor tumorale detectate ex vivo în condiții de laborator artificiale nu corespunde neapărat situației specifice a unui pacient. De exemplu, nivelurile eficiente ale agenților antineoplazici în tumori pot să nu fie atinse dacă tumora este slab vascularizată. Pe altă parte, fibroblaștii sau celulele imune gen MDSC și macrofagele de tip 2 pot bloca efectul citostatic al medicamentelor conferind rezistență tumorală. Biotransformarea hepatică a medicamentelor sau interacțiunea între medicamente pot juca, de asemenea, un rol in vivo. Din aceste motive, rezultatele fals pozitive (sensibile in vitro, dar rezistente in vivo) pot fi de așteptat să apară mai frecvent decât invers. Un concept major al tuturor testelor predictive in vitro a fost acela de a identifica medicamente la care tumorile sunt cel mai sensibile în cultura realizată în vitro, în scopul utilizării lor în terapia ulterioară [5].

De ce este atât de important să se determine cu precizei rezistența la citostatice?

Rezistența la medicamente este o cauză majoră a eșecului chimioterapiei în tratamentul cancerului. În practica clinică actuală, rezistența la medicamente poate fi recunoscută doar pe parcursul unor perioade mai lungi de tratament. Prin urmare, ar fi de mare valoare pentru fiecare pacient în parte să se determine rezistența înainte de a începe tratamentul cu citostatice. În aproape 50% din toate cazurile de cancer, rezistența la chimioterapie există deja înainte de începerea tratamentului cu medicamente, se arată în unele studii [6].

 În alte studii, se menționează că „răspunsul clinic a acestor scheme de chimioterapie este inițial mare, 60 - 70% dintre pacienți care răspund”, dar se constată că „în cazul tratamentului în a doua linie, această activitate este adesea limitată, la mai puțin de 30% dintre pacienți care prezintă un răspuns semnificativ la boală”. Astfel, aproximativ 70% dintre pacienți pot suferi un tratament ineficient în timpul evoluției bolii lor, în timp ce suferă în continuare de toxicitatea chimioterapiei [7].

Care sunt cele mai precise teste de chimiosensibilitate?

Au fost create numeroase teste pentru a evalua puterea agenților chimioterapeuți. În prezent, testul de sensibilitate la chimioterapie bazat pe ATP (ATP-TCA) folosit în clinica ImunoMedica, poate fi considerat cel mai sofisticat test pentru investigarea probelor solide și a lichidului de ascită provenite de la pacienți cu diverse tipuri de tumori [8].
Testul  ATP-TCA, potrivit studiilor, este superior prin comparație cu celelelate teste de chimiosensibilitate prin standardizare, capacitate de evaluare, numărul de celule tumorale necesare, reproductibilitate și precizie [9].

În ultimele două decenii, testul ATP a fost folosit cu succes pentru a selecta combinații noi de medicamente pentru utilizare ulterioară în tratamentul cancerului ovarian [10], a cancerului de sân [11], a cancerului de col uterin și endometrial [12], a cancerului pulmonar [13], a cancerului gastric, a cancerului de colon [14], a cancerului cervical [15] și a cancerului de sânge [16].

Clinica ImunoMedica este singura din România unde se realizează teste de chimiosensibilitate pe tumori solide și lichid de ascită și pleural.

Pentru a se realiza testul din tumoră solidă, este nevoie de aproximativ un centimetru cub de tumoră solidă, adusă în primele ore după recoltare în urma unei intervenții chirurgicale (biopsie sau operație pentru eliminarea tumorii).

Pentru testarea chimiosensibilității din lichidul de ascită sau din cel pleural este nevoie de aproximativ 750 ml-1000 ml de lichid, care va fi extras prin paracenteză sau pleurocenteză în clinica noastră și prelucrat imediat în propriul laborator.

Costurile pentru pentru pleurocenteză și paracenteză în clinica ImunoMedica sunt de 1000 lei, iar costul testului de chimiosensibilitate este de 2500 lei. Pentru mai multe informații și pentru programare completați formularul alăturat.

 Bibliografie

1. Yongzhuang, Su. "Cancer chemosensitivity testing." Journal of Cancer Therapy 5.07 (2014): 672-679.
2. Yoon, Yong Sik, and Jin Cheon Kim. "Recent applications of chemosensitivity tests for colorectal cancer treatment." World Journal of Gastroenterology: WJG 20.44 (2014): 16398.
3. Volm, Manfred, and Thomas Efferth. "Prediction of cancer drug resistance and implications for personalized medicine." Frontiers in oncology 5 (2015): 282.
4. Volm, Manfred, and Thomas Efferth. "Prediction of cancer drug resistance and implications for personalized medicine." Frontiers in oncology 5 (2015): 282.
5. Volm, Manfred, and Thomas Efferth. "Prediction of cancer drug resistance and implications for personalized medicine." Frontiers in oncology 5 (2015): 282.
6. Pinedo HM, Giaccone G. Drug Resistance in the Treatment of Cancer. Cambridge: Cambridge University Press; (1998).
7. Reinhold, Uwe, and Wolfgang Tilgen, eds. Chemosensitivity testing in oncology. Vol. 161. Springer Science & Business Media, 2002.
8. Kurbacher, Christian M., et al. "ATP chemosensitivity testing in ovarian and breast cancer: early clinical trials." Chemosensitivity Testing in Oncology (2003): 221-230.
9. Sharma, Sanjay, et al. "Outcome of ATP-based tumor chemosensitivity assay directed chemotherapy in heavily pre-treated recurrent ovarian carcinoma." BMC cancer 3.1 (2003): 1-10.
10. Neubauer, Hans, et al. "Predicting resistance to platinum-containing chemotherapy with the ATP tumor chemosensitivity assay in primary ovarian cancer." Anticancer research 28.2A (2008): 949-955.
11. Kurbacher, Christian M., et al. "ATP chemosensitivity testing in ovarian and breast cancer: early clinical trials." Chemosensitivity Testing in Oncology (2003): 221-230; Qi, Chun-Jian, et al. "In vitro chemosensitivity in breast cancer using ATP-tumor chemosensitivity assay." Archives of pharmacal research 32.12 (2009): 1737-1742.
12. Tam, Kar Fai, et al. "Potential use of the adenosine triphosphate cell viability assay in endometrial cancer." Journal of the Society for Gynecologic Investigation 13.7 (2006): 518-522.
13. Kang, Shin Myung, et al. "A feasibility study of adenosine triphosphate-based chemotherapy response assay (ATP-CRA) as a chemosensitivity test for lung cancer." Cancer Research and Treatment: Official Journal of Korean Cancer Association 37.4 (2005): 223-227; Vogt, Ulf, et al. "Lack of squamous cell lung carcinoma in vitro chemosensitivity to various drug regimens in the adenosine triphosphate cell viability chemosensitivity assay." Acta Biochimica Polonica 46.2 (1999): 299-302.
14. Whitehouse, Pauline A., et al. "Heterogeneity of chemosensitivity of colorectal adenocarcinoma determined by a modified ex vivo ATP-tumor chemosensitivity assay (ATP-TCA)." Anti-cancer drugs 14.5 (2003): 369-375; Cho, Y. B., et al. "In vitro chemosensitivity based on depth of invasion in advanced colorectal cancer using ATP-based chemotherapy response assay (ATP-CRA)." European Journal of Surgical Oncology (EJSO) 35.9 (2009): 951-956.
15. Qiu, Fang, and Xia Zhao. "Study on the sensitivity of primary tumor cells of patients with cervical cancer to chemotherapeutic combinations." J Buon 23.1 (2018): 117-123.
16. Ge, Wen-Qing, Jin-Xian Pu, and Shi-Ying Zheng. "Clinical application of the adenosine triphosphate-based response assay in intravesical chemotherapy for superficial bladder cancer." Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 13.2 (2012): 689-692.