Flavinoizi anti-angiogenici - Apigenin, Genistein, EGCG, Quercetin
Dat fiind că angiogeneza joacă un rol critic în creșterea tumorală și în metastază, o atenție specială acordăm terapiilor antiangiogenice. În afara terapiilor convenționale antiangiogenice bazate pe medicamente precum bevacizumabul, există mai multe grupe de compuși naturali precum EGCG, dar și din clasa mare a polifenolilor, la care s-a constatat un puternic efect antiangiogenic.
Apigeninul
Este o flavonă prezentă în fructe și legume, precum portocalele, pătrunjelul, ceapa, dar și în ceai. Ca majoritatea polifenolilor nu are o biodisponibilitate suficientă pentru a putea avea un efect puternic, consumată în mod natural în legume și fructe, deși efectele ei de prevenție a cancerului sunt cunoscute 1.
Acțiunea antitumorală a Apigeninului este însă foarte puternică la nivele farmacologice unde se constată un efect anti-proliferativ, apoptotic, inhibitor pentru invazie, metastază în mai multe cancere, cum ar fi cancerul de colon 2, cancerul de prostată 3, cancerul de sân 4, cancerul cervical 5, melanom 6 etc.
În cazul anti-angiogenezei, ca și resveratrolul, apigeninul reglează negativ factorul inducibil al hipoxiei (HIF-1) în liniile celulare de cancer pulmonar, cancerul de prostată și în cancerul pancreatic 7. În cancerul pulmonar și cancerul de sân, apigeninul, ca și curcuminul, reduce angiogeneza prin scăderea expresiei VEGF 8. Alte mecanisme anti-angiogenice ale apigeninului vizează căile de semnalizare ale factorilor de transcripție proinflamatorii NF-κB și COX-2 9. De asemenea, apigeninul inhibă fosforilarea VEGFR-2 10.
Genisteinul
În prevenția cancerului, această izoflavonă reduce riscul de apariție atât a cancerului dependent hormonal, cât și a cancerelor independente hormonal, inclusiv în cancerul de prostate, cancerul de sân, cancerul gastric, cancerul de colon, cancerul pulmonar fără celule mici și al leucemiei 11.
Efectele antitumorale ale genisteinului se datorează în mare măsură acțiunii sale anti-angiogenice. Această izoflavonă de soia inhibă proliferarea celulelor endoteliale, migrarea și formarea tuburilor 12.
Mecanismele anti-angiogenice ale genisteinei sunt atribuite efectelor sale supresive asupra MMP-2, și, de asemenea, la fel ca resveratrolul, are efecte supresive asupra factorului de hipoxie HIF-1 și a factorului de creștere vasculară endotelială VEGF 13. De asemenea, genisteina blochează angiogeneza prin inhibarea activității proteinei tirozin kinazei și a activării protein kinazelor activate de mitogen (MAPK) 14.
Quercetinul
Efectele puternic antioxidante și antiinflamatoare ale quercetinului fac din el un campion în prevenția cancerului 15, între care amintim cancerul de colon, cancerul de prostată, cancerul pulmonar, cancerul de sân, în leucemie 16 etc. La doze mai mari însă quercetinul se dovedește un imbatabil inamic al cancerului. Efectele antitumorale ale quercetinului constau în faptul că inhibă invazia, progresia, metastazarea celulelor canceroase și, nu în ultimul rând, are un puternic efect anti-angiogenic 17.
În celulele endoteliale, quercetinul afectează proliferarea celulară, potențialul de migrare, capacitatea de formare a tubului și inhibă expresia metaloproteinazei matricei (MMP)-2 18. Potențialul anti-angiogenic al quercetinului mai este mediat de blocarea mai multor căi de semnalizare, de la inhibarea expresiei COX-2 în cancerul de sân 19, până la inhibarea PI3K/Akt, MAPK/ERK și a translocației NF-κB în glioblastom 20 și alte cancere.
În cancerul de prostată, quercetinul reglează negativ, ca și curcuminul, expresia receptorului 2 al factorului de creștere endotelială VEGFR-2 mediat de calea Akt/mTOR/P70S6K 21 și de reglarea pozitivă a factorului anti-angiogenic trombospondin-1 22. De asemenea, în cancerul de sân quercetinul inhibă direct exprimarea VEGF 23.
EGCG
(epigallocatechin-3-gallate)
Consumul regulat al ceaiului verde este unul dintre cele mai cunoscute modalități de prevenție a mai multe tipuri de cancer 24. Compusul însă care joacă rolul cel mai important în prevenția cancerului este epigallocatechin-3-gallate cunoscut sub prescurtarea EGCG.
În multe cancere, acest extras de ceai verde și-a dovedit eficiența în inhibarea creșterii tumorale, a invaziei, a metastazării și în apoptoză. Între acestea, sunt cancerulde pancreas 25, cancerul de prostată, cancerul de colon 26, cancerul de sân 27, cancerul cervical 28 etc. Nu mai puțin important este însă efectul anti-angiogenic al EGCG-ului, poate unul dintre cei mai eficienți polifenoli în combaterea angiogenezei tumorale.
În primul rând, EGCG inhibă expresia HIF-1, a factorului de transcripție nucleară NFκB, dar și a factorului de creștere vasculară endotelială VEGF 29. Pe urmă, studiile arată o inhibare a dimerizării receptorilor VEGF care au un rol essential în agiogeneză 30. De asemenea, EGCG reglează negative calea de semnalizare PI3K/Akt ce duce la inactivarea factorului proinflamator NF-κB și a metalproteinazei MMP-9 31. Supresia metastazei hepatice în cancerul colorectal este controlată de Epigallocatechin-3-gallate prin inhibarea căii de semnalizare AKT și a expresiei receptorului 2 al factorului de creștere endotelială VEGFR-2 32.
Căi majore de semnalizare anti-angiogeneză vizate de compuși fitochimici
Rajasekar, Janani, Madan Kumar Perumal, and Baskaran Vallikannan. "A critical review on anti-angiogenic property of phytochemicals." The Journal of Nutritional Biochemistry 71 (2019): 1-15.
Bibliografie
2. Dai, Jin, et al. "Downregulation of NEDD9 by apigenin suppresses migration, invasion, and metastasis of colorectal cancer cells." Toxicology and applied pharmacology 311 (2016): 106-112.
4. Lee, Wei-Jiunn, et al. "Apigenin inhibits HGF-promoted invasive growth and metastasis involving blocking PI3K/Akt pathway and β4 integrin function in MDA-MB-231 breast cancer cells." Toxicology and applied pharmacology 226.2 (2008): 178-191; Lee, Hwan Hee, et al. "Antitumor and anti-invasive effect of apigenin on human breast carcinoma through suppression of IL-6 expression." International journal of molecular sciences 20.13 (2019): 3143.
2. Dai, Jin, et al. "Downregulation of NEDD9 by apigenin suppresses migration, invasion, and metastasis of colorectal cancer cells." Toxicology and applied pharmacology 311 (2016): 106-112.
3. Zhu, Yi, et al. "Apigenin inhibits migration and invasion via modulation of epithelial mesenchymal transition in prostate cancer." Molecular Medicine Reports 11.2 (2015): 1004-1008.
4. Lee, Wei-Jiunn, et al. "Apigenin inhibits HGF-promoted invasive growth and metastasis involving blocking PI3K/Akt pathway and β4 integrin function in MDA-MB-231 breast cancer cells." Toxicology and applied pharmacology 226.2 (2008): 178-191; Lee, Hwan Hee, et al. "Antitumor and anti-invasive effect of apigenin on human breast carcinoma through suppression of IL-6 expression." International journal of molecular sciences 20.13 (2019): 3143.
5. Zhao, Xia, et al. "Apigenin suppresses proliferation, invasion, and epithelial–mesenchymal transition of cervical carcinoma cells by regulation of miR‐152/BRD4 axis." The Kaohsiung Journal of Medical Sciences 37.7 (2021): 583-593.
6. Zhao, Guangming, et al. "Apigenin inhibits proliferation and invasion, and induces apoptosis and cell cycle arrest in human melanoma cells." Oncology Reports 37.4 (2017): 2277-2285.
7. Osada, Mayuko, Susumu Imaoka, and Yoshihiko Funae. "Apigenin suppresses the expression of VEGF, an important factor for angiogenesis, in endothelial cells via degradation of HIF-1α protein." FEBS letters 575.1-3 (2004): 59-63; Melstrom, Laleh G., et al. "Apigenin down-regulates the hypoxia response genes: HIF-1α, GLUT-1, and VEGF in human pancreatic cancer cells." Journal of Surgical Research 167.2 (2011): 173-181.
8. Liu, Ling-Zhi, et al. "Apigenin inhibits expression of vascular endothelial growth factor and angiogenesis in human lung cancer cells: implication of chemoprevention of lung cancer." Molecular pharmacology 68.3 (2005): 635-643; Madkor, Hafez R., Sherif W. Mansour, and Mueen A. Khalil. "Antiangiogenic activities of cinnamon, black and green tea extracts on experimentally induced breast cancer in rats." Asian J Biochem 7.4 (2012): 206-17.
9. Silvan, Simon, and Shanmugam Manoharan. "Apigenin prevents deregulation in the expression pattern of cell-proliferative, apoptotic, inflammatory and angiogenic markers during 7, 12-dimethylbenz [a] anthracene-induced hamster buccal pouch carcinogenesis." Archives of oral biology 58.1 (2013): 94-101; Wu, Ding-Guo, et al. "Apigenin potentiates the growth inhibitory effects by IKK-β-mediated NF-κB activation in pancreatic cancer cells." Toxicology letters 224.1 (2014): 157-164; Ai, Xiao-Yu, et al. "Apigenin inhibits colonic inflammation and tumorigenesis by suppressing STAT3-NF-κB signaling." Oncotarget 8.59 (2017): 100216.
10. Guimarães, Rafaela, et al. "Wild Roman chamomile extracts and phenolic compounds: enzymatic assays and molecular modelling studies with VEGFR-2 tyrosine kinase." Food & function 7.1 (2016): 79-83.
11. Lee, Jung-Yun, Hee Seung Kim, and Yong-Sang Song. "Genistein as a potential anticancer agent against ovarian cancer." Journal of Traditional and Complementary Medicine 2.2 (2012): 96-104.
12. Su, Shu-Jem, et al. "The novel targets for anti-angiogenesis of genistein on human cancer cells." Biochemical pharmacology 69.2 (2005): 307-318.
13. Büchler, Peter, et al. "Antiangiogenic activity of genistein in pancreatic carcinoma cells is mediated by the inhibition of hypoxia‐inducible factor‐1 and the down‐regulation of VEGF gene expression." Cancer: Interdisciplinary International Journal of the American Cancer Society 100.1 (2004): 201-210.
15. Gibellini, Lara, et al. "Quercetin and cancer chemoprevention." Evidence-based complementary and alternative medicine 2011 (2011).
16. Murakami, Akira, Hitoshi Ashida, and Junji Terao. "Multitargeted cancer prevention by quercetin." Cancer letters 269.2 (2008): 315-325. 17. Tang, Si-Min, et al. "Pharmacological basis and new insights of quercetin action in respect to its anti-cancer effects." Biomedicine & Pharmacotherapy 121 (2020): 109604.
18. Tan, Wen-fu, et al. "Quercetin, a dietary-derived flavonoid, possesses antiangiogenic potential." European Journal of Pharmacology 459.2-3 (2003): 255-262.
19. Xiao, Xiangsheng, et al. "Quercetin suppresses cyclooxygenase-2 expression and angiogenesis through inactivation of P300 signaling." PloS one 6.8 (2011): e22934.
20. Pan, Hong-Chao, et al. "Quercetin promotes cell apoptosis and inhibits the expression of MMP-9 and fibronectin via the AKT and ERK signalling pathways in human glioma cells." Neurochemistry international 80 (2015): 60-71; Kiekow, Cíntia J., et al. "Quercetin derivative induces cell death in glioma cells by modulating NF-κB nuclear translocation and caspase-3 activation." European Journal of Pharmaceutical Sciences 84 (2016): 116-122.
21. Pratheeshkumar, Poyil, et al. "Quercetin inhibits angiogenesis mediated human prostate tumor growth by targeting VEGFR-2 regulated AKT/mTOR/P70S6K signaling pathways." (2012): e47516; Sun S, Gong F, Liu P, Miao Q (2018a) Metformin combined with quercetin synergistically repressed prostate cancer cells via inhibition of VEGF/PI3K/Akt signaling pathway. Gene 664:50–57.
22. Yang, Feiya, et al. "Quercetin inhibits angiogenesis through thrombospondin-1 upregulation to antagonize human prostate cancer PC-3 cell growth in vitro and in vivo." Oncology Reports 35.3 (2016): 1602-1610.
23. Zhao X, Wang Q, Yang S (2016) Quercetin inhibits angiogenesis by targeting calcineurin in the xenograft model of human breast cancer. Eur J Pharmacol 781:60–68.
24. Yuan, Jian-Min. "Cancer prevention by green tea: evidence from epidemiologic studies." The American journal of clinical nutrition 98.6 (2013): 1676S-1681S.
25. Siddiqui, Imtiaz A., et al. "Green tea polyphenol EGCG blunts androgen receptor function in prostate cancer." The FASEB Journal 25.4 (2011): 1198-1207.
26. Hwang, Jin-Taek, et al. "Apoptotic effect of EGCG in HT-29 colon cancer cells via AMPK signal pathway." Cancer letters 247.1 (2007): 115-121.
27. Romano, Adriana, and Fátima Martel. "The Role of EGCG in Breast Cancer Prevention and Therapy." Mini Reviews in Medicinal Chemistry 21.7 (2021): 883-898.
28. Wang, Ying-Qi, et al. "Suppressive effects of EGCG on cervical cancer." Molecules 23.9 (2018): 2334.
29. Gu, Jian-Wei, et al. "EGCG, a major green tea catechin suppresses breast tumor angiogenesis and growth via inhibiting the activation of HIF-1α and NFκB, and VEGF expression." Vascular cell 5.1 (2013): 1-10.
30. Rodriguez, Shaun K., et al. "Green tea catechin, epigallocatechin‐3‐gallate, inhibits vascular endothelial growth factor angiogenic signaling by disrupting the formation of a receptor complex." International Journal of Cancer 118.7 (2006): 1635-1644.
31. Qin, Jie, et al. "Epigallocatechin-3-gallate inhibits bladder cancer cell invasion via suppression of NF-κB mediated matrix metalloproteinase-9 expression." Molecular Medicine Reports 6.5 (2012): 1040-1044.
32. Maruyama, Takehito, et al. "(-)-Epigallocatechin-3-gallate suppresses liver metastasis of human colorectal cancer." Oncology reports 31.2 (2014): 625-633
Soluțiile terapeutice adoptate în clinica ImunoMedica
Au în vedere o gamă largă de terapii convenționale, adjuvante și suportive, în care sunt integrate concepte medicale confirmate printr-o temeinică cercetare științifică, dar și prin experiența clinică a numeroși specialiști în domeniul cancerului din întreaga lume.
Pacienții ImunoMedica au acces la cele mai noi tehnologii și inovații în domeniul diagnosticului și al tratamentelor, din momentul în care acestea și-au dovedit utilitatea, eficiența și siguranța.
