Tehnologia de „reducere la tăcere” a genelor

Gene-silencing technology

În august 2018, prestigiosul periodic „Nature” publica un foarte interesant articol despre o nouă tehnologie genetică, la care se lucra de mai bine de douăzeci de ani. Este vorba de așa-numita terapie bazată pe interferența ARN, o tehnică ce poate fi folosită pentru „a reduce la tăcere” activitatea anumitor gene specifice legate de diferite afecțiuni. Anul acesta a fost aprobat și lansat pe piață în Uniunea Europeană și Marea Britanie un astfel de produs injectabil care să reducă riscurile atacurilor de cord și al accidentelor vasculare cerebrale.

Capacitatea de interferență a ARN-ului de a reduce la tăcere genele a fost descoperită în anii 1990 de către oamenii de știință americani Andrew Z. Fire și Craig C. Mello, care au primit Premiul Nobel pentru fiziologie în 2006.

Cum funcționează această tehnologie? ADN-ul nostru conține „planul” pentru fabricarea proteinelor, dar el se află în nucleu și nu poate transmite direct instrucțiunile sale către citoplasmă. Pentru a realiza comunicarea dintre ADN și proteine, organismul folosește un fir scurt de cod genetic, numit ARN mesager, care transmite instrucțiunile ADN-ului către „fabricile” de proteine. În momentul în care ADN-ul este alterat, începe să transmită instrucțiuni eronate către proteine, fapt care ar conduce la declanșarea sau agravarea bolii. Prin procedura „interferenței ARN” se realizează o interceptare artificială a ARN-ului mesager natural, care urma să „ordone” producerea de proteine toxice. ARN-ul mesager natural este distrus și înlocuit de un ARN mesager artificial, care va transmite un alt mesaj, de producere a proteinelor sănătoase.

Primul astfel de medicament, bazat pe interferența ARN, este Patisiranum, aprobat în 2018[1], comercializat sub denumirea de „Onpattro” și utilizat în tratamentul polineuropatiei la persoanele cu amiloidoză ereditară mediată de transtiretină, o afecțiune rară care poate afecta funcția inimii și a nervilor. Amiloidoza ereditară mediată de transtiretină este o boală rară fatală, despre care se estimează că afectează 50.000 de persoane din întreaga lume. Este primul medicament pe bază de ARN interferent mic aprobat de Administrația Statelor Unite pentru Alimente și Medicamente (FDA) și primul medicament aprobat de FDA pentru tratarea acestei afecțiuni. Este un medicament de „reducere la tăcere” a genei  (gene-silencing) care interferează cu producerea unei forme anormale de transtiretină. Patisiranum utilizează o abordare nouă pentru a reduce producția de proteină TTR în ficat prin intermediul ARN-ului interferent.

„Această aprobare este esențială pentru domeniul interferenței RNA”, spunea la data respectivă James Cardia, șeful pentru dezvoltarea afacerilor la Compania „RXi Pharmaceuticals” din Marlborough, Massachusetts, care dezvoltă astfel de tratamente pe bază de interferență RNA. „Acest eveniment va transforma farmacologia”, continuă Cardia. Într-adevăr, aprobarea medicamentului va conduce la rescrierea manualelor de farmacologie, susține și Ricardo Titze-de-Almeida, care studiază interferența ARN la Universitatea din Brasilia.

Anul acesta a fost aprobat un alt astfel de medicament bazat pe tehnologia interferenței ARN-ului. Este vorba de Inclisiran, comercializat sub denumirea de „Leqvio” și aprobat în Uniunea Europeană în decembrie 2020, iar la începutul lui septembrie 2021 a promit aprobarea și din partea Serviciului Național de Sănătate al Marii Britanii. Medicamentul va fi administrat persoanelor cu niveluri ridicate de colesterol care au suferit anterior de un atac de cord sau un accident vascular cerebral, pentru a determina scăderea colesterolului și a preveni astfel apariția altor evenimente de acest fel. Serviciul Național de Sănătate al Marii Britanii apreciază că Inclisiran ar putea preveni 55.000 de atacuri de cord și accidente vasculare cerebrale, cu potențialul de a salva 30.000 de vieți în următorii 10 ani în Anglia[2].

Inclisiran este unul dintre primele medicamente dintr-o clasă complet nouă care utilizează procedura de interferența ARN – clasă cunoscută sub numele de medicamente de „reducere la tăcere” a genei – pentru a bloca producția de molecule specifice afecțiunii a cărei terapie o vizează. Inclisiran acționează în așa fel, încât conduce la creșterea capacității ficatului de a elimina colesterolul dăunător din sânge. O injecție cu Inclisiran de două ori pe an ar putea determina scăderea colesterolului LDL la pacienții cu boli cardiace, al căror nivel de colesterol nu poate controlat în mod adecvat cu statine sau alte medicamente.

„Inclisiran este deosebit de atractiv, deoarece trebuie administrat doar de două ori pe an printr-o simplă injecție subcutanată”, afirmă Profesorul Nilesh Jayantilal Samani, medic britanic de origine kenyană, Profesor de Cardiologie la Universitatea din Leicestar și cardiolog consultant la Spitalul Glenfield. „Sunt necesare mai multe cercetări pentru a confirma amploarea beneficiilor sale, dar anticipez că, în viitor, va fi folosit la scară largă pentru a determina scăderea colesterolului pentru un grup mult mai larg de oameni”.

[1] https://doi.org/10.1038/d41586-018-05867-7

[2]https://www.bhf.org.uk/what-we-do/news-from-the-bhf/news-archive/2021/september/twice-yearly-cholesterol-lowering-jab-approved-for-patients