Sistemului nervos parasimpatic și cancerul

Kevin Tracey, un celebru neurochirurg și inventator american, puternic marcat de boala și moartea timpurie a mamei sale pe când el era copil, a intuit din această experiență că „responsabili cu sănătatea noastră sunt creierul și nervii”. El avea să descopere mai târziu că există o strânsă legătură între inflamația de la nivelul creierului și inflamația de la nivelul corpului. Până la el, se considera că nu există o interferență între celulele specializate ale sistemului imunitar, fluxul sanguin și conexiunile electrice ale sistemului nervos. Tracey descoperă că cele două sisteme sunt strâns legate într-un mod deosebit de complex.

S-a dovedit astfel că sistemul nervos joacă un rol deosebit de important în apariția și evoluția cancerului [1]. Interdependența dintre nervi și celulele canceroase a fost bine stabilită pentru o varietate de tipuri de cancer, incluzând cancerele pancreatice, de prostată, sân, cap și gât, precum și colangiocarcinomul. Pornind de la această constatare, mai multe echipe de cercetători au încercat să răspundă la întrebări importante cum ar fi: influența moleculelor neoactive asupra cancerelor, contribuția diferiților nervi în apariția și dezvoltarea cancerului sau modul în care apare interdenpendența dintre cancere și nervi. Progresele tehnologice realizate în domeniul imagisticii nervoase au condus la progrese în înțelegerea mecanismelor moleculare din spatele interferenței dintre diferitele tipuri de cancer și nervi.

În acest sens, un review realizat de doi cercetători din Bratislava [2] sintetizează datele științifice legate de interdependența dintre sistemul nervos autonom și apariția și evoluția cancerului. Articolul arată că sistemul nervos simpatic stimulează carcinogeneza și dezvoltarea cancerului, în timp ce sistemul nervos parasimpatic are mai degrabă un rol inhibitor, deoarece diminuează inflamația. S-a demonstrat, de exemplu, că norepinefrina și epinefrina, principalele molecule efectoare eliberate din nervii simpatici și medularul suprarenal, potențează carcinogeneza [3], dezvoltarea cancerului și apariția metastazei. Mediatorii sistemului simpatoadrenal sunt, de asemenea, capabili să potențeze inducerea mutațiilor ADN-ului, activarea oncogenelor [4][5], inducerea inflamației care favorizează tumorile [6], inhibarea imunității anti-tumorale [7], stimulând direct proliferarea celulelor tumorale [8][9], protejând celulele canceroase din apoptoză [10], potențând atât neoangiogeneza [11][12], cât și rearanjarea vaselor limfatice în țesutul tumoral [13], îmbunătățind activitatea matricei metaloproteinazei [14] [15] și dezvoltarea metastazelor [16]. Din acest motiv, funcționarea sistemului nervos parasimpatic și semnalizarea colinergică trebuie interpretate foarte atent.

În majoritatea cazurilor, când un pacient află că suferă de cancer, manifestă un răspuns psihologic complex, caracterizat de foarte mult stres negativ, care îi agravează starea. Îngrijorările legate de posibilul deces și alte consecințe negative, cum ar fi pierderea locului de muncă, diminuarea veniturilor și pierderea independenței duc la apariția stresului și a anxietății [17], care determină o hiperactivare a sistemului simpatic și o reducere a tonusului vagal, fapt ce îngreunează procesul terapeutic. Acum apar dureri specifice bolii și starea de cașexie. Thornton și colab. au arătat, de exemplu, că există o interdependență între nivelurile plasmatice de epinefrină, norepinefrină și cortizol și măsurile de durere, depresie și oboseală la femeile cu cancer de sân [18]. Mai mult, pacienții bolnavi de cancer cu metastaze au concentrații semnificativ mai mari de cortizol plasmatic, decât pacienții care nu sunt în metastază [19]. Pacienții cu cancer ce suferă de malnutriție au, de asemenea, niveluri ridicate de epinefrină, norepinefrină și cortizol în urină [20]. Recent, o meta-analiză publicată de Kim și colab. sugerează că stresul psihologic scade și variabilitatea ritmului cardiac [21]. Rapoartele de auto-evaluare a sănătății, care reflectă atât sănătatea mentală, cât și pe cea fizică, indică o variabilitate a ritmului cardiacmai scăzută, de asemenea, asociat cu o stare de sănătate mai proastă [22]. Prin urmare, variabilitatea ritmului cardiac reflectă întreaga stare a organismului și acest marker ne permite să evaluăm echilibrul actual al sistemului nervos autonom. În plus, așa cum s-a menționat mai sus, sistemul nervos parasimpatic și simpatic se influențează reciproc. Astfel, întrucât variabilitatea ritmului cardiac este influențată de atât de mulți factori, încât modificările sale nu poate reprezinta un marker adecvat al progresiei bolii oncologice.

Pe de altă parte, rolul sistemului parasimpatic - responsabil cu digestia, relaxarea și vindecarea - este mai puțin elucidat în apariția și evoluția cancerului. Funcția precisă a acestuia în diferite tipuri de cancer nu este încă foarte clară. Cu toate acestea, datele disponibile indică faptul că sistemul nervos parasimpatic afectează progresia tumorii atât la nivel local, cât și la nivel sistemic. Efectele locale și sistemice ale fibrelor nervoase parasimpatice pot potența sau inhiba progresia cancerului, în funcție de tipul de cancer și de receptorii exprimați în micro-ambientul cancerului. În plus, este necesar să se interpreteze cu atenție rezultatele din experimentele ce folosesc vagotomie sub-diafragmatică, deoarece după această intervenție chirurgicală, sistemul simpatic este activat și, ulterior, conduce la progresia cancerului.

Există studii care demonstrează că activitatea nervului vag, așa cum este ea indexată de variabilitatea ritmului cardiac, ar putea avea un rol de prognostic în cancer. Mai mulți autori au raportat că bolnavii de cancer cu o variabilitate a ritmului cardiac scăzută au avut timpi de supraviețuire mai mici la un eșantion mare de pacienți cu diferite tipuri de cancer [23] [24]. De aceea, pe baza acestei idei, unii autori presupun, de asemenea, că există un efect pozitiv al stimulării nervului vagal asupra evoluției tumorii printr-un efect antiinflamator [25] [26]. Prin urmare, pe baza căii antiinflamatorii propuse de la Tracey și colab., se consideră că scăderea nivelului markerului inflamator s-ar datora creșterii activității nervului vagal, determinând astfel o creștere a șanselor de supraviețuire.

Cu toate acestea, acest concept poate fi incorect, dacă se pornește de la premisa că modificarea variabilității ritmului cardiac poate reflecta progresia tumorii. S-a demonstrat că nivelurile serice de citokine pro-inflamatorii la pacienții cu cancer se corelează cu stadiul bolii la mai multe tipuri de tumori. În particular, nivelurile de IL-6 sunt corelate cu supraviețuirea pacienților [27] [28] [29], atât timp cât nivelurile service de IL-6 cresc, pe măsură ce cresc și stadiile tumorale. În prezent, multe studii epidemiologice sugerează o corelație negativă între IL-6 plasmatică și HRV în diferite condiții clinice [30] [31] [32].

Cel mai probabil, ambiguitatea descoperirilor legate de efectul sistemului nervos parasimpatic asupra apariției și dezvoltării cancerului poate avea legătură cu interacțiunile dintre sistemul nervos simpatic și cel parasimpatic. Sistemul nervos simpatic și cel parasimpatic exercită efecte extrem de complexe asupra țesuturilor inervate. Aceste efecte se bazează pe caracteristicile anatomice și funcționale ale acestor diviziuni ale sistemului nervos autonom: (a) unele țesuturi sunt inervate atât de sistemul nervos parasimpatic, cât și de cel simpatic, în timp ce altele sunt inervate exclusiv de nervii simpatici; (b) activarea nervilor parasimpatici induce efectele opuse în comparație cu nervii simpatici; (c) activarea nervilor parasimpatici potențează efectele nervilor simpatici; (d) epinefrina și norepinefrina eliberate din medulla suprarenală pot afecta, de asemenea, țesuturile care nu sunt inervate de nervii autonomi.

Astfel, o mai bună înțelegere a funcționării sistemului nervos autonom poate oferi un tratament adecvat de prevenire și terapie în cancer, identificând pacienții cu risc de complicații care pun viața în pericol, cum ar fi cei cu modificări ale reflexului cardiovascular sau unele manifestări paraneo-plastice, contribuind astfel la îmbunătățirea îngrijirii pacienților și, în consecință, a calității vieții lor.

[1] https ://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-18-1398

[2] https://doi.org/10.1007/s12094-020-02465-w

[3]https ://doi.org/10.1016/j.psyne uen.2007.02.013

[4] https://www.nature.com/articles/ncomms2413

[5] https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10549-010-0822-2

[6] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889159116304044?via%3Dihub

[7]https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.00164/full

[8]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889159108003899?via%3Dihub

[9] https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00432-016-2278-1

[10]https://www.jbc.org/article/S0021-9258(20)63710-3/fulltext

[11]https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ijc.25589

[12] https://www.oncotarget.com/article/17267/text/

[13] https://www.nature.com/articles/ncomms10634

[14]https://cancerres.aacrjournals.org/content/66/21/10357

[15]https://clincancerres.aacrjournals.org/content/12/2/369

[16]https://cancerres.aacrjournals.org/content/70/18/7042

[17] https://academic.oup.com/biomedgerontology/article/58/1/M82/582413

[18]https://doi.apa.org/doiLanding?doi=10.1037%2Fa0018836

[19]https://link.springer.com/article/10.1007%2FBF00964585

[20]https://journals.lww.com/annalsofsurgery/Abstract/1988/11000/Increased_Urinary_Excretion_of_Cortisol_and.17.aspx

[21]https://www.psychiatryinvestigation.org/journal/view.php?doi=10.30773/pi.2017.08.17

[22]https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0117196

[23] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022399916303701?via%3Dihub

[24]https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2018.00623/full

[25]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0165247818301937?via%3Dihub

[26] https://www.hindawi.com/journals/jo/2018/1236787/

[27] https://www.advances.umed.wroc.pl/en/article/2017/26/3/421/

[28]https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/2162402X.2015.1093722

[29] Nakashima J, Tachibana M, Horiguchi Y, Oya M, Ohigashi T, Asakura H, et al. Serum interleukin 6 as a prognostic factor in patients with prostate cancer. Clin Cancer Res. 2000;6(7):2702–6.

[30]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0306453008002126?via%3Dihub

[31]https://journals.lww.com/psychosomaticmedicine/Abstract/2007/10000/Stimulated_Production_of_Proinflammatory_Cytokines.1.aspx

[32] https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpgi.90488.2008